“我們一直非常認(rèn)可腫瘤免疫疫苗的未來發(fā)展，臨床案例出來后，我們就快速跟進(jìn)創(chuàng)辦了格源致善。”

古人有云，對癥下藥。

然而對癥下藥只是具體到某個癥狀，在當(dāng)前的醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展下，我們已經(jīng)在研究如何“對人對癥下藥”，也就是現(xiàn)在的精準(zhǔn)醫(yī)療。

據(jù)一份調(diào)查數(shù)據(jù)，2016至2020年，全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模將以每年15%的速率增長。預(yù)計2020年全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場規(guī)模將破千億，達(dá)到1050億美元。

精準(zhǔn)醫(yī)療通常包含診斷和治療兩個方面，“精準(zhǔn)”是核心，基因測序是基礎(chǔ)，從應(yīng)用來看，目前的基因檢測、細(xì)胞免疫治療、基因編輯、腫瘤靶向用藥、個性化腫瘤疫苗都是精準(zhǔn)醫(yī)療的細(xì)分領(lǐng)域。

在鎂客網(wǎng)于智博會期間主辦的“M-TECH 2019智能醫(yī)療創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)論壇”上，我們采訪了格源致善的創(chuàng)始人蘇小平博士，作為國內(nèi)最早研究精準(zhǔn)醫(yī)療的創(chuàng)業(yè)者之一，蘇小平博士談到了他們是如何用基因測序、人工智能等新技術(shù)實現(xiàn)腫瘤的個性化免疫治療。

圖 |格源致善創(chuàng)始人蘇小平博士

對癥下藥，為腫瘤患者提供個性化免疫療法

癌癥有多可怕？

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)去年發(fā)布最新報告：僅2018年就新增1810萬癌癥病例，死亡人數(shù)高達(dá)960萬。

即便是到今天，我們依然對很多癌癥束手無策。用蘇小平博士的話說，大家之所以會談癌色變，問題癥結(jié)在于腫瘤的異質(zhì)性。舉個例子，同樣是患有腎癌的患者，他們腫瘤組織里的腎癌細(xì)胞是不同的。也就是說，每個患者的腫瘤突變是不同的。如果是通過傳統(tǒng)的手術(shù)切除或者化療，治療效果不會特別理想。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，我們可以通過基因測序工具找出腫瘤突變，通過靶向療法有針對性地治療，但是現(xiàn)在很多患者檢測到很多突變，遺憾的是絕大多數(shù)突變并沒有相應(yīng)的靶向藥，對于那些缺乏靶向藥的患者來說，如何得到有針對性地治療呢？

這就是格源致善正在做的個性化腫瘤疫苗，通過基因測序來分析腫瘤的突變，然后預(yù)測、設(shè)計、制備針對突變基因的新生抗原疫苗，疫苗回輸患者體內(nèi)進(jìn)而激發(fā)患者自身免疫以殺傷腫瘤細(xì)胞。

此處的新生抗原來源于腫瘤特異性基因突變，它不受免疫中心耐受的影響，可以引起針對腫瘤細(xì)胞的特異性T細(xì)胞活化，產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

談及格源致善選擇這個技術(shù)方向的契機(jī)，蘇小平博士覺得這是一個順其自然又恰逢其時的事情。

蘇小平博士曾在醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室學(xué)習(xí)工作13年，長期從事細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤學(xué)與免疫學(xué)相關(guān)的研究。他和團(tuán)隊在腫瘤疫苗和基因測序等方面的經(jīng)驗豐富，也一直在關(guān)注二代測序技術(shù)催生的很多新興治療方案，比如靶向藥以及現(xiàn)在很火的PD-1和CAR-T。

2017年7月，《Nature》接連發(fā)表了兩篇個性化腫瘤疫苗成功治療黑色素瘤患者的案例，讓他們看到了腫瘤新生抗原療法的臨床有效性。

“我們一直非常認(rèn)可腫瘤免疫疫苗的未來發(fā)展，臨床案例出來后，我們就快速跟進(jìn)創(chuàng)辦了格源致善。”

值得注意的是，今年年初MIT Technology Review公布了2019年度“十大突破性技術(shù)”榜單，其中定制癌癥疫苗赫然在列，這意味個性化腫瘤疫苗的前景非常可觀。

蘇小平博士也認(rèn)為切入到個性化腫瘤疫苗產(chǎn)業(yè)的時機(jī)非常關(guān)鍵。“創(chuàng)業(yè)不像做研究，做研究關(guān)鍵是找到一個亮點，但是創(chuàng)業(yè)非常注重時機(jī)?，F(xiàn)在這個行業(yè)全世界都才剛剛開始，后續(xù)發(fā)展的速度會非?？?。”

AI助力新抗原預(yù)測，解決個性化腫瘤疫苗難題

說到個性化腫瘤疫苗，其實它和PD-1和CAR-T一樣都屬于腫瘤免疫治療，腫瘤免疫治療具有針對性強(qiáng)、持久性長，覆蓋范圍廣，副作用小等特點。

和PD-1或者CAR-T相比，個性化腫瘤疫苗的技術(shù)路線更為復(fù)雜。蘇小平解釋道，“CAR-T和PD1都屬于治療方案，這些方案本身沒有囊括精準(zhǔn)診斷。靶向用藥是精準(zhǔn)醫(yī)療的開始，其治療方案包含一個精準(zhǔn)的診斷，但藥物是現(xiàn)成的。腫瘤個性化疫苗可以說是精準(zhǔn)醫(yī)療的典范，因為該治療方案既包含一個對患者的的精準(zhǔn)診斷，后面又包含了一個針對患者本身的精準(zhǔn)治療方案。”

腫瘤個性化疫苗方案最關(guān)鍵的核心便是對新生抗原（獨特存在于癌細(xì)胞中并且具有免疫原性）的預(yù)測，因為并不是所有的突變都能成為新抗原或者能夠制作疫苗，因為影響基因突變成為新生抗原的因素很多：包括它是不是非同義突變，該突變是否表達(dá)，突變基因能否被剪切以及和HLA分子結(jié)合等因素。

據(jù)了解，整個個性化腫瘤疫苗的制造過程包括患者腫瘤組織取樣、基因測序、突變分析、新生抗原的預(yù)測分析和選擇、疫苗設(shè)計制備以及評估，最后是臨床回輸，當(dāng)疫苗進(jìn)入到病人體內(nèi)，腫瘤疫苗被抗原遞逞細(xì)胞進(jìn)行吞噬，誘導(dǎo)T細(xì)胞回到腫瘤部位殺傷腫瘤。

由于格源致善整個團(tuán)隊既有擅長數(shù)據(jù)分析和人工智能的專家，也有腫瘤免疫治療領(lǐng)域的專家，所以他們的研究進(jìn)程非?？?。“我們僅僅用了半年的時間就走通了整個流程，現(xiàn)在已經(jīng)在三家三甲醫(yī)院開展臨床實驗。”

據(jù)了解，圍繞腫瘤的個性化疫苗治療，格源致善開發(fā)了兩個系統(tǒng)：TumorNeo™新生抗原AI預(yù)測優(yōu)選系統(tǒng)和TumorVac™新生抗原體外高效評測系統(tǒng)，分別用于新抗原預(yù)測和個性化腫瘤疫苗的體外評估。

在新生抗原預(yù)測方面，他們通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法同時檢測多種突變產(chǎn)生的變異肽段，基于腫瘤突變產(chǎn)生的變異肽段預(yù)測以上變異肽段與MHC I和MHC II的親和力，再結(jié)合中國人群腫瘤新生抗原數(shù)據(jù)庫預(yù)測和篩選出高質(zhì)量腫瘤新生抗原序列。

體外評測平臺則由T細(xì)胞體外誘導(dǎo)體系、人源化PDX小鼠評測體系和細(xì)胞單MHC親和力評測體系三套系統(tǒng)構(gòu)成，以確保腫瘤新生抗原的安全性和有效性。

在鎂客網(wǎng)的活動現(xiàn)場，蘇小平分享了一個臨床應(yīng)用案例，有個患有原發(fā)性腎癌的病人入院時情況非常差，醫(yī)生評估其生存期只有兩個月。對患者進(jìn)行取樣進(jìn)行基因檢測后，他們發(fā)現(xiàn)了有500多個基因突變，用TumorNeo™新生抗原AI預(yù)測優(yōu)選系統(tǒng)進(jìn)行新生抗原預(yù)測最后從中挑選出了13個新生抗原進(jìn)行相關(guān)疫苗的制備，疫苗回輸治療七個月后，檢測發(fā)現(xiàn)該患者的腫瘤有縮小的趨勢，并且檢測到肺部微小的病灶已經(jīng)消失，患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。

最后

談及當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，蘇小平博士認(rèn)為國內(nèi)科研和臨床實驗的步伐緊跟國外，雙方水平基本保持一致。同時，現(xiàn)在的醫(yī)生、患者以及家屬對新興的治療方案接受度都比較高。

不過，蘇小平博士也談到，如何降低定制癌癥疫苗的成本以及縮短制作時間并且優(yōu)化提升癌癥疫苗藥物的效力將是很大的挑戰(zhàn)。

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