科學(xué)家對(duì)生物基因的突變?cè)虻奶剿鳎瑢?huì)推動(dòng)未來癌癥治療領(lǐng)域的進(jìn)步。

近日，劍橋巴布拉罕研究所分子生物學(xué)和遺傳學(xué)專家Jonathan Houseley領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組提出，在酵母研究上，研究人員可以控制酵母基因組的基因突變，尤其是對(duì)基因組中具有很強(qiáng)適應(yīng)能力的基因的控制。

背景

在遺傳學(xué)研究領(lǐng)域，進(jìn)化生物學(xué)家對(duì)突變的解釋各執(zhí)一詞，有人表示，突變只是生物在進(jìn)化過程中自我修復(fù)后遺留的些微次要結(jié)果；而另有一些研究人員表示，突變率本身的增加是一種演變的結(jié)果，有助于生物在壓力環(huán)境下更快地形成有利于生存的特性。

在眾多實(shí)驗(yàn)室的研究中，出于由簡(jiǎn)至繁的研究思路考慮，研究人員采取的研究對(duì)象都為單細(xì)胞生物。

說到生物學(xué)上的突變，不得不提到1944年的一件小事，當(dāng)時(shí)哥倫比亞大學(xué)遺傳學(xué)博士生Evelyn M. Witkin偶然間犯了一個(gè)錯(cuò)誤，她在紐約冷泉港實(shí)驗(yàn)室的第一次實(shí)驗(yàn)中，不小心將紫外線光調(diào)至過亮，以導(dǎo)致數(shù)百萬的大腸桿菌死亡。但當(dāng)她檢查培養(yǎng)基時(shí)，其中有一個(gè)培養(yǎng)基，里面有四個(gè)大腸桿菌存活了下來并在繼續(xù)生長(zhǎng)。

接下來的二十年間，Witkin一直在研究這些突變體什么時(shí)候出現(xiàn)以及為什么出現(xiàn)，因此Witkin在SOS反應(yīng)的相關(guān)研究上獲得了一定的成就，但她尚未解決最初提出的問題。

其中，SOS反應(yīng)，又稱應(yīng)激反應(yīng)，由克羅地亞人 Miroslav Radman 在1975年發(fā)現(xiàn)和命名，是指染色體DNA受到嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)細(xì)胞做出的應(yīng)激反應(yīng)。

當(dāng)DNA分子嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，正常的復(fù)制和修復(fù)系統(tǒng)無法完成DNA的復(fù)制，此時(shí)會(huì)啟動(dòng)應(yīng)急反應(yīng)。在這種情況下，多種基因被誘導(dǎo)表達(dá)，其中1個(gè)拷貝的UmuC和2個(gè)拷貝的被截短的UmuD主要組成 DNA聚合酶Ⅴ，后者可在DNA模板有切口的區(qū)域催化DNA復(fù)制。

SOS反應(yīng)包括誘導(dǎo)DNA損傷修復(fù)、誘變效應(yīng)（在DNA受到損傷或復(fù)制系統(tǒng)受到抑制的緊急情況下，生物發(fā)生突變將有利于其生存）等。該現(xiàn)象廣泛存在于原核和真核生物中，主要包括DNA的修復(fù)和產(chǎn)生變異。

一直以來，科學(xué)家們努力探尋，但始終無法得出生物出現(xiàn)突變的原因，更不敢妄想對(duì)基因的突變過程進(jìn)行控制。

突破

此次，不同于其他人提出的“突變是隨機(jī)的”等宏大的研究觀點(diǎn)，Houseley選擇采用定性加定量的方式，對(duì)特定種類的突變體進(jìn)行研究和控制。

2015年，在酵母細(xì)胞的研究上，Houseley及其研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，酵母細(xì)胞正在驅(qū)動(dòng)核糖體的部分基因拷貝數(shù)的變異。雖然研究團(tuán)隊(duì)表示尚無法證明這種變異是細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化的有針對(duì)性的適應(yīng)性反應(yīng)，然而他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)境中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)豐富時(shí)，且蛋白質(zhì)需求更高時(shí)，酵母細(xì)胞會(huì)催生更多的核糖體基因拷貝。

因此，Houseley制造了相似的環(huán)境機(jī)制，以檢測(cè)該環(huán)境是否會(huì)讓酵母細(xì)胞有類似的行為。

Houseley

實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)專注研究基因CUP1，該基因可以幫助酵母細(xì)胞抵制環(huán)境中銅的毒性對(duì)其的傷害。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著環(huán)境中銅的增加，細(xì)胞中的CUP1基因的拷貝數(shù)會(huì)增加。但總體來看，大多數(shù)細(xì)胞的基因拷貝數(shù)的增加量沒有太大變化，有明顯變化的酵母細(xì)胞數(shù)約占總數(shù)的10%。

但研究團(tuán)隊(duì)表示，這個(gè)實(shí)驗(yàn)也許只是巧合，并不能證明一定是環(huán)境中的銅引起該基因的突變。

為了讓環(huán)境中特定因素可以引發(fā)突變這一猜想成為必要條件，研究人員巧妙得設(shè)計(jì)了一種新型的CUP1，使其只受半乳糖影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該新型基因的拷貝數(shù)隨著環(huán)境中半乳糖的量的變化而變化，這一發(fā)現(xiàn)也并非巧合。

推進(jìn)

目前，在已有的基因工程研究中，突變過程的機(jī)理一致被認(rèn)為是：當(dāng)細(xì)胞在進(jìn)行DNA復(fù)制時(shí)，突變基因的拷貝會(huì)停止。而通常停止后會(huì)重新開始，即便不能重新開始，該拷貝過程也會(huì)接著已有的部分繼續(xù)拷貝，但在這種情況下，細(xì)胞有時(shí)會(huì)意外刪除基因序列或者拷貝過多。

故而，現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室研究團(tuán)隊(duì)一致認(rèn)為是基因組中基因位置的變化直接導(dǎo)致了細(xì)胞的重大變異。

但是，Houseley和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，雖然這些因素的組合影響使得大家認(rèn)為拷貝過程中的錯(cuò)誤是影響到基因變異的主要因素，但其實(shí)這一現(xiàn)象實(shí)質(zhì)上更有可能是在說明，拷貝數(shù)是影響突變的主要因素。

不過對(duì)于這一猜想，研究團(tuán)隊(duì)尚在研究證明中。

Houseley表示，我們的研究就是基于達(dá)爾文提出的隨機(jī)突變，找到影響突變的確切因素，定量分析和引導(dǎo)基因的突變。

總結(jié)

對(duì)于Houseley的工作，賓夕法尼亞大學(xué)的生物學(xué)家Paul Sniegowski評(píng)價(jià)道：“他的工作與該領(lǐng)域的適應(yīng)性突變爭(zhēng)議相關(guān)，試著定量分析來證明突變這一不確定現(xiàn)象的確定控制因素是非常棒的想法。但是要想挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的進(jìn)化理論，他們還需做大量的測(cè)試，通過創(chuàng)建一個(gè)理論模型來表明突變的演化過程。”

對(duì)此，Houseley表示，正在努力，研究階段尚處于早期階段。

雖然尚處于嘗試證明階段，但Houseley的想法十分大膽，若研究成功，未來將會(huì)改寫現(xiàn)有的進(jìn)化理論，也為未來基因研究、醫(yī)學(xué)治療等方面，尤其是癌癥的控制治療，帶來無法想象的顛覆。

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