這一研究成果將有助于靶向治療阿爾茲海默癥，且不會(huì)產(chǎn)生副作用。

如今，在老年人群體中發(fā)病率最高的疾病之一當(dāng)屬阿爾茨海默癥，人稱“老年癡呆癥”。患有該癥者一般表現(xiàn)為記憶障礙、失語(yǔ)、執(zhí)行功能障礙等癥狀，目前醫(yī)學(xué)上還沒(méi)有完全且不帶副作用的救治方案。而施一公團(tuán)隊(duì)的最新研究成果或許會(huì)給這一病癥的治療帶來(lái)轉(zhuǎn)機(jī)。

1月11日消息，據(jù)媒體報(bào)道，施一公研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》（Science）發(fā)表了他們的最新研究成果：《人源γ-分泌酶底物淀粉樣前體蛋白的識(shí)別》（Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase）。該論文揭示了γ-分泌酶和β淀粉樣前體蛋白APP的復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分辨率高達(dá)2.6埃(1埃=0.1納米)。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這或許會(huì)為靶向治療阿爾茲海默癥帶來(lái)新的策略，且不產(chǎn)生副作用。

目前，“β淀粉樣蛋白假說(shuō)”是解釋阿爾茨海默癥的最主流的科學(xué)假說(shuō)。這一假說(shuō)認(rèn)為，淀粉樣蛋白寡聚物直接導(dǎo)致阿爾茨海默癥的發(fā)展，若要有效治療這一病癥，最可行的療法是抑制γ-分泌酶異常切割淀粉樣前體蛋白APP。根據(jù)該假說(shuō)，美國(guó)輝瑞、禮來(lái)公司等制藥巨頭已經(jīng)陸續(xù)耗費(fèi)數(shù)十億美金用于開(kāi)發(fā)新藥，但開(kāi)發(fā)出的藥物在臨床上非但沒(méi)能有明顯的治療效果，反而產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。

對(duì)此，施一公團(tuán)隊(duì)在論文中指出，這些藥物失敗的原因或許是在抑制γ-分泌酶的同時(shí)，也抑制了重要的信號(hào)蛋白——Notch的水解。Notch是γ-分泌酶的底物之一，它與T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病等癌癥發(fā)病有關(guān)，一旦被異常抑制，就會(huì)導(dǎo)致人體發(fā)育異常。

為了能夠在不影響Notch的同時(shí)，抑制γ-分泌酶的異常動(dòng)作，施一公團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了更加精密的實(shí)驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)性地在結(jié)構(gòu)中比較Notch與β淀粉樣前體蛋白APP部分被加工區(qū)域的區(qū)別，揭示了這種特異性抑制劑的潛在的結(jié)合位點(diǎn)。

施一公團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這一研究成果或許會(huì)對(duì)開(kāi)發(fā)底物特異性的抑制劑帶來(lái)啟發(fā)，未來(lái)可以憑借其研制出更加精準(zhǔn)的藥物，靶向治療阿爾茲海默癥，且不會(huì)產(chǎn)生副作用。

值得一提的是，該項(xiàng)研究是施一公辭去清華大學(xué)副校長(zhǎng)職位，創(chuàng)辦西湖大學(xué)后的最新研究成果之一。2018年10月，西湖大學(xué)正式在浙江杭州成立，這是中國(guó)的第一所由社會(huì)力量成立，并受到國(guó)家重點(diǎn)支持的新型研究性大學(xué)，旨在培育頂尖研究型人才，取得一流科學(xué)成果，施一公擔(dān)任第一任校長(zhǎng)。學(xué)校自舉辦以來(lái)就受到社會(huì)各界廣泛關(guān)注。

而對(duì)于阿爾茨海默癥的研究，施一公團(tuán)隊(duì)在十幾年前就已經(jīng)開(kāi)始了。十幾年來(lái)，施一公等人不斷在該領(lǐng)域取得突破。2014年，他們首次揭示與阿爾茨海默癥發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，施一公曾稱之為“這是我職業(yè)生涯上最重要的突破。”

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