生物醫(yī)藥的AI應(yīng)用，前景廣闊

“AI人工智能除了聊天、畫畫還能有哪些應(yīng)用？”

這是筆者今年向人工智能領(lǐng)域的專家學(xué)者提出最多的，也是被問到最多的問題。

站在一般用戶的視角來看，現(xiàn)階段人工智能最“看得見，摸得著”的便是以ChatGPT為首的生成式人工智能工具。而在之外，AI的場(chǎng)景適配性是其落地的關(guān)鍵，而現(xiàn)在很難找到這樣合適的場(chǎng)景。

不過，筆者近期在整理資料時(shí)發(fā)現(xiàn)，作為目前AI領(lǐng)域的“天選之子”，NVIDIA英偉達(dá)近期頻繁出手投資，除了與之業(yè)務(wù)強(qiáng)相關(guān)的芯片制造和云服務(wù)領(lǐng)域，自7月來更是參與了4起醫(yī)療健康領(lǐng)域的投融資，足以體現(xiàn)其對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的重視與積極布局的姿態(tài)。

而在AI快速滲透入醫(yī)療健康領(lǐng)域，尤其是制藥領(lǐng)域之后，新的矛盾也開始出現(xiàn)了。筆者近期請(qǐng)教了有關(guān)人工智能與器官芯片結(jié)合研究的專家，來和大家一同探討醫(yī)藥領(lǐng)域的新機(jī)會(huì)。

藥物發(fā)現(xiàn)需要新工具

醫(yī)藥行業(yè)“燒錢又費(fèi)時(shí)”，幾乎是行業(yè)公認(rèn)的。

以藥物研發(fā)來說，一款藥物從研發(fā)到上市的流程大概是這樣：藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、審批獲準(zhǔn)后上市。

在藥物發(fā)現(xiàn)階段，針對(duì)特定疾病的藥物往往需要優(yōu)先確認(rèn)靶標(biāo)，也就是藥物實(shí)際作用的目標(biāo)點(diǎn)。此后再針對(duì)性的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，除了自然界天然存在的物質(zhì)之外，還包括對(duì)已有藥物進(jìn)行改進(jìn)。

最近，谷歌DeepMind的創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官Demis Hassabis博士以及John Jumper博士獲得了被譽(yù)為諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)的“2023拉斯克獎(jiǎng)”。其主要成就在于發(fā)明了預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的革命性技術(shù)——AlphaFold。

（圖源：“2023拉斯克獎(jiǎng)”）

長(zhǎng)期以來，從氨基酸序列到對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)問題被認(rèn)為是生物學(xué)領(lǐng)域最具有挑戰(zhàn)性的問題之一。而人類已知的蛋白質(zhì)序列何其繁多，能夠還原出來的確只是其中少數(shù)，在加上實(shí)驗(yàn)方法成本高，時(shí)間久，限制了生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展。而這樣復(fù)雜且繁瑣的工作，正好是AI的用武之地。

（圖源：維基百科）

而采用AI技術(shù)的AlphaFold僅基于蛋白質(zhì)的基因序列，就能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)，而且結(jié)果比以前的任何模型都要精確。

Demis Hassabis博士在接受媒體采訪時(shí)提到，希望藥物發(fā)現(xiàn)過程能夠在計(jì)算機(jī)中完成大部分研究，再以實(shí)驗(yàn)室用作驗(yàn)證，而不是通過實(shí)驗(yàn)來尋找化合物，因?yàn)檫@樣的速度要慢得多。

臨床前實(shí)驗(yàn)需要低成本

完成了初步的藥物發(fā)現(xiàn)之后，就進(jìn)入到臨床前研究環(huán)節(jié)。其中涉及藥代動(dòng)力、藥物安全、毒理的研究常常會(huì)用到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，最為常見的便是小鼠。

然而，這樣的實(shí)驗(yàn)有諸多問題。江蘇運(yùn)動(dòng)健康研究院人工智能研發(fā)總監(jiān)丁彥先生說：“一是基于動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)通量（一定時(shí)間內(nèi)的實(shí)驗(yàn)樣本量；筆者釋）很低——小鼠的飼養(yǎng)需要時(shí)間。二是動(dòng)物跟人本就有種屬差異，很多人類的病癥是動(dòng)物沒有的。”

正因?yàn)榉N屬差異，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)最終會(huì)聚焦到猴子猩猩等非人靈長(zhǎng)類，因?yàn)樗鼈兣c人的基因組最為接近。

在今年9月中旬，國(guó)藥集團(tuán)旗下益諾思在上海證券交易所科創(chuàng)板IPO（首次公開募股）首發(fā)過會(huì)，擬募資16億元人民幣。其服務(wù)業(yè)務(wù)就涵蓋生物醫(yī)藥早期成藥性評(píng)價(jià)，非臨床研究以及臨床檢測(cè)及轉(zhuǎn)化研究三大板塊。

而實(shí)驗(yàn)用猴正是益諾思開展業(yè)務(wù)的主要原材料。招股書顯示，2020-2022年，公司涉及使用實(shí)驗(yàn)用猴的業(yè)務(wù)產(chǎn)生的收入分別為1.17億元、2.6億元和 4.1億元人民幣，占主營(yíng)業(yè)務(wù)收入的比例分別為 35.12%、44.77%和 48.00%。

幾乎可以說是“實(shí)驗(yàn)猴撐起的IPO”。

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（圖源：益諾思申報(bào)稿）

同時(shí)，根據(jù)不同的試驗(yàn)長(zhǎng)度和復(fù)雜性，動(dòng)物試驗(yàn)的費(fèi)用約為6500-800000美元。在此前新冠大流行期間，由于進(jìn)出口野生動(dòng)物受阻，而生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對(duì)實(shí)驗(yàn)猴的需求卻又更多，在此背景下，實(shí)驗(yàn)猴價(jià)格曾一度漲到20多萬元每只，漲幅近10倍。

器官芯片配AI實(shí)現(xiàn)能力互補(bǔ)

針對(duì)行業(yè)的痛點(diǎn)問題，“器官芯片”可能是一個(gè)不錯(cuò)的解決思路。

筆者最早聽聞器官芯片這個(gè)詞，還以為是類似馬斯克Neuralink做的“腦機(jī)接口”那種在人體植入電子芯片的技術(shù)。

“不是這樣的”丁彥解釋，“器官芯片的基礎(chǔ)技術(shù)最早來自干細(xì)胞再生研究。”

2013年，北京大學(xué)鄧宏魁教授帶領(lǐng)的干細(xì)胞再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)用4個(gè)小分子化合物的組合把成年鼠身上已經(jīng)長(zhǎng)成的表皮細(xì)胞成功逆轉(zhuǎn)為具有無限分化潛能，被譽(yù)為“生命起點(diǎn)”的全能干細(xì)胞。

這項(xiàng)研究的意義堪稱非凡，意味著人類可以將成體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)成干細(xì)胞后，再通過基因編輯等技術(shù)培養(yǎng)出不同的組織細(xì)胞。這樣通過干細(xì)胞培養(yǎng)分化的2D細(xì)胞模型、類器官是純粹的人類模型，幾乎沒有種屬差異。

只是這類模型依舊不完美。“不管是人體還是動(dòng)物的機(jī)體，內(nèi)部都是有微環(huán)境的，像空氣、重力、血液流動(dòng)等等，類器官的培養(yǎng)是不考慮這些的。”

（圖源：哈佛大學(xué)Wyss研究所）

而器官芯片技術(shù)則是利用“微流控”技術(shù)在一塊芯片大小的基板上呈現(xiàn)出微環(huán)境，比如在器官細(xì)胞的周圍加上流通的“血管”，模擬出器官真實(shí)的周邊環(huán)境。在此基礎(chǔ)上實(shí)驗(yàn)得來的數(shù)據(jù)往往更具實(shí)際參考價(jià)值。

同時(shí)，能夠快速實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)的器官芯片，也比動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來得更快更便宜。

AI與器官芯片的結(jié)合應(yīng)用則集中在數(shù)據(jù)處理端。

“人工智能可以參與到器官芯片研究的前后”丁磊表示，“人工智能既可以幫助器官芯片的設(shè)計(jì)和基底材料篩選，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生后會(huì)由人工智能進(jìn)行分析和處理，得出的結(jié)論再反哺給器官芯片的設(shè)計(jì)做出指導(dǎo)。”

一方面，器官芯片實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)依賴人工智能的篩選和分析能力，另一方面，人工智能也能憑借器官芯片快速產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)得到更好地訓(xùn)練，兩者相輔相成。

數(shù)據(jù)是“彎道超車”的機(jī)會(huì)

與互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)類似，限制器官芯片或者說AI輔助藥物研究進(jìn)一步發(fā)展的，同樣是數(shù)據(jù)，但又有些許不同。

雖然一定程度上，器官芯片解決了動(dòng)物模型的差異問題，但基于個(gè)體的差異還是存在的，比如人種、生存環(huán)境等等。“公開的醫(yī)療數(shù)據(jù)比較有限，而且同樣有限制，比如說美國(guó)的數(shù)據(jù)，美國(guó)人跟中國(guó)人基因組也是有差異的，還會(huì)涉及到生物安全的問題等等。”

但好處是，在相關(guān)領(lǐng)域，各國(guó)的發(fā)展都處在起步摸索的階段。

丁彥以現(xiàn)在國(guó)內(nèi)發(fā)展迅猛的新能源車舉例：“同樣都是車，歐美燃油發(fā)動(dòng)機(jī)經(jīng)營(yíng)了上百年，像動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也是一樣，形成的數(shù)據(jù)壁壘非常高。但器官芯片不一樣，國(guó)內(nèi)相比國(guó)外的差距并不大，大家都是在做底層數(shù)據(jù)的積累，恰好它又提供了一種新型的數(shù)據(jù)工廠。”

丁彥表示“某種意義上，這是我們‘彎道超車’的機(jī)會(huì)”。

算力吃緊，小公司亦有機(jī)會(huì)

隨著AI在生物醫(yī)藥領(lǐng)域持續(xù)滲透，依托資金支持的算力基礎(chǔ)也在逐漸“吃緊”。

NVIDIA在去年提到過，生物醫(yī)藥行業(yè)的AI平臺(tái)搭建，欠缺數(shù)據(jù)和算力。尤其是面對(duì)數(shù)十億級(jí)別的測(cè)序數(shù)據(jù)，虛擬篩選等的訓(xùn)練，算力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

Demis Hassabis表示：“我的夢(mèng)想是，如果我們是正確的并且能夠?qū)崿F(xiàn)另外六個(gè)AlphaFold級(jí)別的突破，我們可以將藥物研發(fā)所需的時(shí)間減少一個(gè)數(shù)量級(jí)，也許是成本和時(shí)間，并且在下一階段獲得更高的成功率。”而要擁有充足的算力支撐，就不得不考慮到資本問題。

乍一看，大規(guī)模的醫(yī)藥公司似乎更有機(jī)會(huì)。

但另一方面，人工智能的加入?yún)s在沖擊傳統(tǒng)制藥行業(yè)的工作模式。

Demis Hassabis和他的團(tuán)隊(duì)曾思考過這樣一個(gè)問題——如果從人工智能優(yōu)先的角度進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，將會(huì)是什么樣子的？而不是作為附加組件（輔助手段；筆者釋）。

“在我的印象中，在傳統(tǒng)制藥里人工智能都是可有可無的（nice-to-haves）?；瘜W(xué)家完成實(shí)際的試驗(yàn)工作后，計(jì)算科學(xué)家才在模型中再次確認(rèn)計(jì)算結(jié)果。我們想從頭開始重新思考這一點(diǎn)。這對(duì)大型制藥公司來說很難做到，因?yàn)樗麄儙资陙淼墓ぷ鞣绞礁畹俟獭?rdquo;

一些善用工具的小公司，如果能夠丟掉包袱，未嘗不能走上技術(shù)的風(fēng)口。

丁彥同樣認(rèn)為“單從資本的角度講，大家都會(huì)覺得應(yīng)該是老牌的企業(yè)先走出來，但是從實(shí)際的效果講，還真不一定?，F(xiàn)在很多小公司就是做出一款產(chǎn)品后，讓大公司來收購，這是他們的盈利模式。”

寫在最后

而AI在生物醫(yī)藥領(lǐng)域同樣具備廣闊的應(yīng)用前景，無論是通過數(shù)據(jù)分析進(jìn)行化合物的快速篩選測(cè)算，還是以計(jì)算機(jī)視覺為代表的圖像檢測(cè)分析，都是極具前瞻性的應(yīng)用。而AI發(fā)展最為需要的數(shù)據(jù)資源也因器官芯片的出現(xiàn)而被補(bǔ)足。

丁彥認(rèn)為：“隨著器官芯片技術(shù)的成熟，我個(gè)人覺得會(huì)是一個(gè)打通化學(xué)式結(jié)構(gòu)與人體中的真正效果關(guān)系的一個(gè)數(shù)據(jù)載體，未來可能會(huì)通過這個(gè)載體產(chǎn)生大量的高通量快速、低成本的人源性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)能夠指導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)跟藥跟藥效之間的這種關(guān)系。”

恰如李開復(fù)所說“AI賦能醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，未來潛力巨大”。

最后，非常感謝丁彥先生的幫助，作為生物醫(yī)藥與人工智能跨領(lǐng)域的研究者，他的諸多觀點(diǎn)為本篇內(nèi)容的創(chuàng)作提供了支撐。

本文作者Visssom，觀點(diǎn)僅代表個(gè)人，題圖源：pixabay

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