該實(shí)驗(yàn)在小鼠、大鼠和恒河猴身上均取得一致效果。

為了從根本上應(yīng)對(duì)疫情，全球已經(jīng)有180多種疫苗在如火如荼地進(jìn)行臨床試驗(yàn)，不過一直以來(lái)，有關(guān)各家疫苗的更多信息并未被公開披露。

5月6日，Science發(fā)布了一篇名為《Rapid development of aninactivated vaccine for SARS-CoV-2》（《SARS-CoV-2病毒滅活疫苗的快速開發(fā)》）的論文，首次公開了新冠疫苗動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果。

該實(shí)驗(yàn)結(jié)果是北京科興中維生物技術(shù)有限公司（“科興中維”）正在徐州進(jìn)行臨床試驗(yàn)的“克爾來(lái)福”，即我國(guó)正在臨床試驗(yàn)的三大疫苗之一的部分基礎(chǔ)研究。

關(guān)于該項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果

據(jù)論文顯示，該研究成果主要是為了驗(yàn)證疫苗的安全有效性，而目前研究者在動(dòng)物身上的試驗(yàn)也收獲了好的效果。

據(jù)悉，研究者從11名感染了新冠病毒的住院患者（包括5名重癥監(jiān)護(hù)患者）的支氣管肺泡灌洗液（BALF）中分離出多個(gè)新冠病毒毒株（包括CN1、CN2等），其中5株來(lái)自國(guó)內(nèi)，3株來(lái)自意大利，1例來(lái)自瑞士，1例來(lái)自英國(guó)，1例來(lái)自西班牙。這11個(gè)毒株廣泛散布在基于所有可用序列構(gòu)建的系統(tǒng)發(fā)育樹上，在一定程度上代表了正在流行的病毒種群。

在此基礎(chǔ)上，研究者選擇CN2毒株制備疫苗，開發(fā)了一種純化的滅活新冠病毒候選疫苗，并進(jìn)行了中試生產(chǎn)。該疫苗在小鼠、大鼠和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中均可誘導(dǎo)新冠病毒特異性中和抗體產(chǎn)生。這些抗體能有效地中和所選的其他10株（CN1、CN3-CN5和OS1-OS6）具有代表性的新冠病毒毒株，表明它們對(duì)世界范圍內(nèi)廣泛流行的新冠病毒毒株都可能有潛在的中和能力。

圖 | 疫苗在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中的免疫原性和保護(hù)效果

為評(píng)價(jià)疫苗的免疫原性，研究者在第0天和第7天分別給小鼠接種不同劑量的候選疫苗后，未觀察到炎癥或其他不良反應(yīng)，新冠病毒的S蛋白和RBD特異性的免疫球蛋白在免疫后小鼠的血清中迅速產(chǎn)生，并于第6周達(dá)到滴度峰值。RBD特異的免疫球蛋白在S蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體中占一半，提示RBD是主要的免疫原，這也與恢復(fù)期患者的血清學(xué)特征非常相似。與恢復(fù)期患者血清相比，該疫苗誘導(dǎo)出了更高滴度的S蛋白特異性抗體。

接下來(lái)，研究者使用微量中和試驗(yàn)測(cè)定新冠病毒特異性中和抗體在一段時(shí)間內(nèi)的水平。結(jié)果顯示，高劑量免疫的中和抗體在初免后第1周出現(xiàn)，在第2周加強(qiáng)免疫后顯著增加，在第7周達(dá)到峰值，而對(duì)照組則未檢測(cè)到新冠病毒特異性抗體反應(yīng)。研究者在大鼠中以及對(duì)不同毒株的實(shí)驗(yàn)中也得到了相似的結(jié)果。

隨后研究者在疫苗免疫后的恒河猴中進(jìn)行了攻毒實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)疫苗免疫原性和保護(hù)效果。研究者在第0、7和14天給恒河猴接種不同劑量（3微克和6微克）的疫苗，結(jié)果顯示，S蛋白特異性的免疫球蛋白和中和抗體均在第2周被誘導(dǎo)出來(lái)，并在第3周繼續(xù)增加，抗體滴度與恢復(fù)期的新冠患者的血清中的抗體滴度相似。

之后，研究者在第22天進(jìn)行攻毒。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，疫苗免疫后的恒河猴肺部組織病理變化顯著減小，病毒載量也顯著下降。高劑量組的4只恒河猴感染后的第7天，咽喉、肛門和肺部都未檢測(cè)到病毒，也沒有觀察到抗體依賴的增強(qiáng)現(xiàn)象。中劑量組感染后第7天咽部、肛門和肺部標(biāo)本中能部分檢測(cè)到病毒，但與對(duì)照組相比病毒載量降低了約95％。結(jié)果表明，接種6微克劑量候選疫苗后可以對(duì)新冠病毒攻毒提供完全的保護(hù)，3微克劑量的疫苗有部分保護(hù)作用。

研究者又通過觀測(cè)臨床指標(biāo)和生化指數(shù)來(lái)驗(yàn)證該疫苗的安全性。他們發(fā)現(xiàn)，所有接種疫苗的恒河猴均未發(fā)現(xiàn)發(fā)燒和體重減輕現(xiàn)象，且食欲和精神狀態(tài)都保持正常。在血液和生化分析方面，接種了疫苗的恒河猴的淋巴細(xì)胞亞群比例（CD3+、CD4+和CD8+）以及關(guān)鍵細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5和IL-6）與對(duì)照組相比均沒有顯著變化。此外，第29天對(duì)接種疫苗恒河猴的肺、心、脾、肝、腎和腦在內(nèi)的各種器官組織的病理學(xué)評(píng)估表明，該疫苗也沒有引起顯著的病理學(xué)特征，以上結(jié)果表明候選疫苗在恒河猴中具有安全性。

值得一提的是，因?yàn)楹愫雍锓浅＝咏祟?，且該研究采用了多種毒株，研究本身具有廣泛的參考意義。

該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所秦川團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜，聯(lián)合浙江省疾控中心張嚴(yán)峻團(tuán)隊(duì)、科興控股生物技術(shù)有限公司、中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所王祥喜團(tuán)隊(duì)、中國(guó)食品藥品檢定研究院、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所等多家單位合作完成。

進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠疫苗

目前，全球新冠疫苗的研發(fā)推進(jìn)速度都很快。

如上文提到，現(xiàn)如今已經(jīng)有180多種疫苗進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。其中據(jù)張文宏介紹，美國(guó)有2個(gè)疫苗進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，我國(guó)有2個(gè)疫苗進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。

基于上述研究成果正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的疫苗“克爾來(lái)福”是我國(guó)研制的一種滅活疫苗，它用新型冠狀病毒（CZ株）接種Vero細(xì)胞，經(jīng)病毒培養(yǎng)、收獲、滅活、純化和鋁吸附制成，其主要成分為滅活的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），不添加防腐劑和生物保護(hù)劑。

圖 | 新冠病毒滅活疫苗的特征描述

1月28日科興中維正式啟動(dòng)了該疫苗研制項(xiàng)目；3月13日，科興中維先后向國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）滾動(dòng)提交了18輪申報(bào)資料，并于4月12日向CDE正式提出臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；4月16日，它的臨床一期試驗(yàn)正式在江蘇省徐州市睢寧縣啟動(dòng)，共招募144名18至59歲的健康志愿者，分為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照（不含病毒成分的對(duì)照疫苗）組三個(gè)組別。

當(dāng)然，不僅如此，我國(guó)還有其他兩種滅活病毒也同樣進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，國(guó)外進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗還包括英國(guó)牛津大學(xué)研發(fā)的腺病毒載體疫苗、美國(guó)生物科技公司Moderna研發(fā)的mRNA疫苗mRNA-1273、德國(guó)生物科技公司BioNTech研發(fā)的mRNA疫苗BNT162以及美國(guó)Inovio Pharmaceuticals研發(fā)的新冠DNA疫苗INO-4800等。

疫苗研發(fā)的進(jìn)度與難點(diǎn)

可以說，目前在科研機(jī)構(gòu)、藥廠與監(jiān)管機(jī)構(gòu)等的協(xié)作下，疫苗的學(xué)術(shù)研究、臨床前試驗(yàn)、I/II/III期試驗(yàn)和疫苗批準(zhǔn)等階段幾乎都在同步推進(jìn)，疫苗推出時(shí)間也被大幅壓縮。

理想狀態(tài)下，疫苗什么時(shí)候能上市？

張文宏指出，按照目前三期臨床研究的時(shí)間表和中國(guó)二期臨床研究的時(shí)間表，世界上最早的疫苗結(jié)果公布時(shí)間，應(yīng)該在今年年底或者明年年初1月左右。如果所有數(shù)據(jù)理想，能夠申報(bào)美國(guó)FDA或中國(guó)CFDA的通過，應(yīng)該在明年3月到6月之間。

但是他同時(shí)表示，我們不應(yīng)該對(duì)疫苗有過高期待。

其實(shí)，目前的疫苗研究也確實(shí)存在顯著的難題。

首先，在研究時(shí)間方面，各疫苗研究機(jī)構(gòu)必須爭(zhēng)分奪秒，因?yàn)橐坏┮咔槭艿娇刂?，不具備研究大環(huán)境，很多疫苗的三期試驗(yàn)很可能會(huì)被迫終止，前期大量的投入也會(huì)付諸東流。

此外，雖然廣撒網(wǎng)更容易推進(jìn)疫苗的研發(fā)，但疫苗研發(fā)的資金投入也是巨大的。談及此，聯(lián)合國(guó)秘書長(zhǎng)古特雷斯也指出，為幫助找到疫苗、新療法和更好的檢測(cè)方法而尋求的資金目標(biāo)，僅僅相當(dāng)于抗擊新冠病毒所需工具的“首付款”。

不過，在歐盟主辦的一次會(huì)議上，已經(jīng)有世界領(lǐng)導(dǎo)人、國(guó)際組織和銀行承諾提供74億歐元（約536.5億元）資金，推動(dòng)新冠疫苗的研究。

當(dāng)然，困難還不止于此，后期包括招募健康志愿者等以用于臨床人體試驗(yàn)，這些都將是巨大的投入。世衛(wèi)組織的一個(gè)工作小組周三（5月6日）在網(wǎng)站發(fā)布的報(bào)告中稱，這種研究會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象構(gòu)成重大潛在危險(xiǎn)，可能會(huì)在形勢(shì)嚴(yán)峻的情況下予以考慮，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐逗捅Ｗo(hù)。

總之，如張文宏提到，疫苗雖然能夠從根本上解決問題，但因?yàn)檠邪l(fā)難度大，未來(lái)一兩年，還是要以防控和病情的救治為止。

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