點(diǎn)內(nèi)科技與多單位聯(lián)合研究成果《基于3D深度學(xué)習(xí)自動(dòng)預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變狀態(tài)》登上Cancer Medicine封面。

2019年7月，國(guó)際期刊CancerMedicine以封面文章的形式，刊登了點(diǎn)內(nèi)科技、復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院、上海交通大學(xué)等多單位的最新聯(lián)合研究成果，《基于3D深度學(xué)習(xí)自動(dòng)預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變狀態(tài)》，研究顯示預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度超過傳統(tǒng)影像組學(xué)。

基于3D深度學(xué)習(xí)自動(dòng)預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變狀態(tài)，預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度超過傳統(tǒng)影像組學(xué)

肺癌是腫瘤相關(guān)死亡的首因[1]，肺癌患者中80%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），腺癌為其最常見的病理類型[2]。近數(shù)十年來基于基因組學(xué)而發(fā)展的針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療，如靶向特定表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼、靶向ALK基因的TKI 克唑替尼等，已成為肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不可或缺的重要組分[3]。然而，對(duì)于無EGFR突變或非ALK陽性的肺癌患者，靶向治療卻并無臨床獲益，有時(shí)還可能導(dǎo)致PFS縮短以及不必要的醫(yī)療支出[4]，因此，選擇靶向藥物前需要提前明確驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)。此外，EGFR TKI治療期間可能出現(xiàn)EGFR T790突變而導(dǎo)致耐藥，出現(xiàn)病情進(jìn)展，因此，也需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)相關(guān)基因的突變狀態(tài)以調(diào)整治療藥物[5]。

對(duì)活檢或外科手術(shù)切除后的樣本進(jìn)行突變檢測(cè)是明確EGFR突變類型的標(biāo)準(zhǔn)手段，但取樣的侵入性、為監(jiān)測(cè)治療所必須的反復(fù)取樣等問題，以及DNA質(zhì)量不佳、腫瘤異質(zhì)性、患者床位周轉(zhuǎn)時(shí)間、檢測(cè)費(fèi)用等諸多難題限制了分子檢測(cè)的推廣，也一定程度上影響了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療在臨床實(shí)踐中的推廣規(guī)模[6-9]。

腫瘤的表型源于特定的基因型，因此，通過甄別特定表型來預(yù)測(cè)基因型是一種潛在可行的手段。已有研究顯示，特定的影像組學(xué)特征與EGFR突變類型相關(guān)[10,11]。然而，傳統(tǒng)影像組學(xué)面臨諸多挑戰(zhàn)，如在檢測(cè)、分隔、提取特征等過程中大量依賴手工操作，費(fèi)時(shí)費(fèi)力；不同讀片者之間的可復(fù)制性較低。

近年來以深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為代表的深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)圖像計(jì)算方面顯示出令人難以置信的優(yōu)越表現(xiàn)，并在很大程度上降低了人工操作的必要性。此前，點(diǎn)內(nèi)科技聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院和上海交通大學(xué)SJTU-UCLA機(jī)器感知與推理聯(lián)合研究中心等利用3D深度學(xué)習(xí)技術(shù)，成功證明了3D深度學(xué)習(xí)在預(yù)測(cè)肺腺癌侵襲性方面的有效性和效能，準(zhǔn)確率高達(dá)88%[12]。受其鼓舞，點(diǎn)內(nèi)科技再次與華東醫(yī)院李銘、Hua Yanqing團(tuán)隊(duì)、以及上海交通大學(xué)SJTU-UCLA機(jī)器感知與推理聯(lián)合研究中心、上海第十人民醫(yī)院、同濟(jì)大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院等合作，探索了3D深度學(xué)習(xí)在基于CT影像預(yù)測(cè)EGFR突變方面的潛能。研究結(jié)果近期發(fā)表于 Cancer Medicine (IF=3.2,TowardautomaticpredictionofEGFR mutationstatusinpulmonaryadenocarcinomawith3Ddeeplearning)，華東醫(yī)院李銘、滑炎卿教授為論文的共同通訊作者，華東醫(yī)院趙偉和上海交大楊健程為共同第一作者。

研究流程

研究的影像數(shù)據(jù)來自華東醫(yī)院CT數(shù)據(jù)庫（HdH數(shù)據(jù)庫579例，包括訓(xùn)練集348例、開發(fā)集116例和測(cè)試集115例）。為測(cè)試所建模型的通用性，從獨(dú)立的腫瘤公共影像庫TCIA選取37例肺結(jié)節(jié)也作為測(cè)試集。全部病例均由人工進(jìn)行定位、分割和標(biāo)記EGFR突變/野生型狀態(tài)。通過訓(xùn)練集采用3D DenseNets深度學(xué)習(xí)方法訓(xùn)練，采用強(qiáng)大的數(shù)據(jù)擴(kuò)增技術(shù)mixup以提升規(guī)范化/正則化（regularization），通過有監(jiān)督的端到端學(xué)習(xí)模型完成擬合。與此同時(shí)，對(duì)全部影像數(shù)據(jù)進(jìn)行傳統(tǒng)的影像組學(xué)分析，與3D深度學(xué)習(xí)對(duì)照，計(jì)算成對(duì)關(guān)聯(lián)系數(shù)分析二者的關(guān)聯(lián)性。

結(jié)果顯示，3D深度學(xué)習(xí)在預(yù)測(cè)EGFR突變狀態(tài)方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的影像組學(xué)方法（P=0.021），3D深度學(xué)習(xí)對(duì)HdH數(shù)據(jù)庫測(cè)試集和公共測(cè)試集測(cè)試的AUC分別為75.8%和75.0%（表1）。更重要的是，不同于傳統(tǒng)影像組學(xué)要求人工對(duì)感興趣的病灶部位進(jìn)行分割，非常耗時(shí)耗力，3D深度學(xué)習(xí)的興趣部位與肺結(jié)節(jié)病變部位有良好的一致性。

研究者對(duì)提取的401個(gè)傳統(tǒng)影像組學(xué)特征（上圖A）與從3D DenseNets提取的114個(gè)深度學(xué)習(xí)影像組學(xué)特征（上圖C）進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，3D深度學(xué)習(xí)方法提取的特征較通過人工提取的特征更具代表性，因此聚類分析的結(jié)果更佳。研究首次用矩陣的方法進(jìn)一步比較了深度學(xué)習(xí)特征與傳統(tǒng)影像組學(xué)特征（上圖B），分析發(fā)現(xiàn)，深度學(xué)習(xí)特征與傳統(tǒng)影像學(xué)之間存在著強(qiáng)關(guān)聯(lián)，從分類性能的ROC曲線方面，深度學(xué)習(xí)特征的敏感性和特異性更高，這說明深度學(xué)習(xí)通過增強(qiáng)的影像組學(xué)方式，從魯棒性（robustness）、緊密度（compactness）和表達(dá)能力（expressiveness）方面可以發(fā)揮強(qiáng)大的預(yù)測(cè)效能。

深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)在各數(shù)據(jù)庫的預(yù)測(cè)表現(xiàn)匯總

研究者發(fā)展的這一深度學(xué)習(xí)體系實(shí)現(xiàn)了非侵入性、自動(dòng)預(yù)測(cè)肺腺癌EGFR突變型，從而通過明確EGFR靶向治療的獲益人群，輔助肺腺癌的臨床治療決策。研發(fā)過程中整合了近期關(guān)于深度監(jiān)督學(xué)習(xí)的一些進(jìn)展，比如深度連接、mixup技術(shù)等，從而顯著降低了過度擬合等風(fēng)險(xiǎn)。由于這一方法因無需對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行精細(xì)的分隔，因此非常節(jié)省勞動(dòng)力，同時(shí)，因?yàn)椴捎玫膶W(xué)習(xí)算法的增強(qiáng)特性，可望獲得更加穩(wěn)定的表現(xiàn)。

研究者稱，未來還需進(jìn)一步對(duì)成果進(jìn)行驗(yàn)證，比如本研究EGFR突變是通過ARMS-PCR檢測(cè)的，未來還需對(duì)有二代測(cè)序的EGFR突變數(shù)據(jù)的樣本進(jìn)行驗(yàn)證；目前的模型僅納入了CT影像信息，未來還需整合更多的臨床信息如病理、血檢驗(yàn)結(jié)果、蛋白組學(xué)等。

2019年7月刊 CancerMedicine封面

關(guān)于點(diǎn)內(nèi)科技

點(diǎn)內(nèi)科技成立于2016年4月，是一家創(chuàng)新型高科技企業(yè)，總部位于中國(guó)上海。公司核心管理團(tuán)隊(duì)均來自世界500強(qiáng)制藥及醫(yī)療設(shè)備企業(yè)；核心技術(shù)團(tuán)隊(duì)實(shí)力雄厚，多位核心研究人員為國(guó)家中組部千人計(jì)劃成員和美國(guó)科學(xué)家榮譽(yù)協(xié)會(huì)( Sigma ⅪSociety)會(huì)員。

此外，公司匯聚了一批人工智能行業(yè)、深度學(xué)習(xí)領(lǐng)域及醫(yī)療行業(yè)的資深專家學(xué)者，通過國(guó)內(nèi)肺部專科醫(yī)院和大三甲醫(yī)院近50000例肺部CT數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，將人工智能與大數(shù)據(jù)技術(shù)緊密結(jié)合，利用部署在地面端的人工智能輔助診斷系統(tǒng)和云端的智能引擎系統(tǒng)，為醫(yī)生提供針對(duì)肺部結(jié)節(jié)的早期輔助診斷和治療建議的產(chǎn)品。

2017年，參加“2017天池醫(yī)療AI大賽——肺部結(jié)節(jié)智能診斷大賽”，點(diǎn)內(nèi)科技從來自全球的2887支隊(duì)伍中脫穎而出，獲得大賽第一名。

2018年8月，點(diǎn)內(nèi)科技順利獲得國(guó)家CFDA醫(yī)療器械注冊(cè)證（二類）。同年，點(diǎn)內(nèi)科技作為肺結(jié)節(jié)輔助診斷處理軟件（AI類）送檢企業(yè)，參與中檢院主導(dǎo)的肺部結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫建立以及AI產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定，或?qū)⒊蔀閲?guó)內(nèi)首批獲準(zhǔn)CFDA三類注冊(cè)證的AI企業(yè)。

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